Premessa. Qualche cenno di anatomo-fisiologia

Nella coclea, la struttura in cui avviene la trasformazione dell’energia meccanica (il suono) in energia elettrica (il potenziale d’azione nervoso, PA) è l’organo del Corti. In esso  sono presenti  due tipi di cellule neurosensoriali, altamente specializzate, le cellule ciliate, interne (IHCs) ed esterne (OHCs), circondate dalle cellule di sostegno. Quando arriva il suono le cilia che sono situate all’apice delle cellule ciliate si deflettono, seguendo lo spostamento sia della membrana basilare su cui poggia l’organo del Corti che della membrana tectoria con cui le cilia sono in contatto, e si ha la depolarizzazione delle IHCs che attiva il messaggio che viene inviato alla fibra nervosa afferente di I tipo. La zona di contatto tra cellula ciliate e terminazione nervosa si chiama sinapsi e il messaggio che la cellula ciliata trasmette alla fibra nervosa produce la depolarizzazione della fibra e attiva il meccanismo di conduzione del Potenziale d’Azione verso i centri uditivi superiori, fino alla corteccia cerebrale.

In realtà sappiamo che tutte le cellule sensoriali, e quindi anche quelle uditive, posseggono anche a riposo un’attività elettrica basale (SDR, spontaneous disharge rate), che non risponde ad uno stimolo esterno, diremmo nel silenzio, e che può essere di vari gradi di frequenza, da bassa ad alta. Affinché il messaggio di depolarizzazione venga trasmesso dalle IHCs alle afferenze nervose è necessario che vengano rilasciati all’interno dello spazio sinaptico delle sostanze (si tratta in genere di proteine) chiamate neurotrasmettitori. Il messaggio finale che arriverà alla cellula nervosa, in realtà è la risultante di azioni eccitatorie, che cercano di potenziare il messaggio e inibitorie che invece hanno un’azione di modulazione e che riducono la forza dell’informazione. 

Nella coclea dei mammiferi il principale neurotrasmettitore eccitatorio afferente è il Glutammato (Glu). Viene rilasciato dalle IHCs nello spazio sinaptico sia in risposta a stimoli sonori che spontaneamente, cioè nel silenzio. Una volta che il Glu si trova nello spazio post-sinaptico (quindi all’interno della fibra nervosa afferente) si va a legare ai recettori specifici, che sono classificati in AMPA e NMDA. I recettori AMPA mediano la trasmissione sinaptica eccitatoria di tipo rapido (Ruel et al., 1999, 2000; Glowatzki and Fuchs, 2002). I recettori NMDA, invece,  sono presenti in una specifica categoria di neuroni afferenti, caratterizzate da una bassa soglia di stimolazione e da una bassa frequenza di SDR (attività basale). Questi neuroni afferenti che contengono i recettori NMDA prendono contatto con la superficie modiolare, mediale, delle ICHs e ricevono un gran numero di innervazioni efferenti, cioè di fibre nervose che trasmettono informazioni  dai centri cerebrali (complesso olivare superiore) alla coclea. I neurotrasmettitori delle fibre efferenti sono molteplici e tra questi il principale è l’acetilcolina (ACh). C’è poi il GABA, la dopamina e i peptidi oppioidi distinti in endorfine, encefaline e dinorfine.

Ora che abbiamo un’idea un po’ più chiara di quello che avviene nelle sinapsi tra cellula ciliata interna-neurone afferente e tra neurone efferente-neurone afferente passiamo alle teorie sulla genesi degli acufeni.

Il modello biochimico dell’acufene

Nel 2001 Sahley e Nodar hanno ipotizzato un modello biochimico in grado di spiegare l’insorgenza di un acufene periferico e, magari con qualche aggiustamento, anche di essere esteso alla eziopatogenesi dell’acufene centrale. Si tratta di un modello, quindi tutti i verbi sono al presente, ma consideriamoli pure al condizionale. Tutto inizia con un situazione di stress che provoca la liberazione di peptidi oppioidi, in particolare le dinorfine, dai neuroni efferenti nello spazio post-sinaptico dei neuroni afferenti di I tipo che ormai sappiamo bene essere in contatto con le IHCs. Le dinorfine liberate si ritrovano nello stesso spazio dove il Glu, rilasciato dalle IHCs dopo stimolo sonoro o anche nel silenzio, si sta legando ai suoi recettori specifici (specie NMDA). Le dinorfine si legano ai recettori NMDA e il complesso dinorfine-NMDA-Glu potenzia l’azione eccitatoria del Glu. Le conseguenze di tale attività sono:

1. L’attività spontanea asincrona generata nei momenti di silenzio verrebbe alterata e/o amplificata, producendo l’acufene.
   
2. Se l’azione del complesso dinorfine-NMDA-Glu viene esercitata su una coclea in cui le cellule ciliate esterne sono state danneggiate da un evento traumatico (tossicità, esposizione a rumore) l’attività eccitatoria potrebbe essere ulteriormente amplificata, producendo una esacerbazione dell’acufene (per es. dopo un esposizione a rumore, anche non particolarmente forte).
   
3. Si avrebbe un aumento della sensibilità neurale anche verso uno stimolo uditivo sincrono, di basso livello, innocuo:è l’iperacusia.
   
4. Infine, nei neuroni afferenti di I tipo che rispondono a stimoli acustici di soglia elevata, una prolungata esposizione alle dinorfine in risposta a ripetute stimolazioni potrebbe causare un graduale incremento della eccitabilità neurale del tipo ‘wind-up’, causando una neuro-eccito-tossicità.

Qualche considerazione

Lo stress - E’ esperienza comune nei pazienti che soffrono di acufene che il loro sintomo viene spesso prodotto o percepito maggiormente in seguito a periodi di forte stress fisico o psichico. In molti  casi tuttavia è proprio l’acufene ad essere la fonte dello stress. E’ bene sottolineare che per capire cosa sia lo stress in questo modello bisogna rifarsi alla classificazione che ne da uno dei due Autori (Nodar, 1996). Egli identifica infatti 5 tipi di stress: chimico, acustico, patologico, fisico ed emozionale. Quindi si va da una semplice corsa in un prato al trauma acustico, passando per patologie varie, infettive o immunitarie, tossicità da farmaci, fino a quello che la maggior parte delle persone considera una situazione stressante (relazionale, lavorativo, ecc.). Praticamente tutto ciò che può accadere ad uno di noi almeno una volta al giorno; se il meccanismo di origine dell’acufene fosse lo stress così inteso, l’acufene sarebbe più frequente dell’ipertensione.

I recettori del Glu – I recettori del glutammato sono i più importanti recettori per i neurotrasmettitori eccitatori del sistema nervoso centrale nei mammiferi. Di dividono in recettori del tipo AMPA(da GluR1 a 4),  delta, NMDA (NR1 e 2) e metabotropici (mGluR1 e 2). Nella coclea i recettori AMPA mediano la trasmissione sinaptica eccitatoria di tipo rapido (Ruel et al., 1999, 2000; Glowatzki and Fuchs, 2002). I recettori NMDA, invece,  sarebbero coinvolti nel meccanismo di riparazione sinaptica dopo un danno successivo a eccitotossicità (d'Aldin et al., 1997). Alcuni studi hanno ipotizzato che gli antagonisti dei recettori NMDA proteggono le cellule ciliate cocleari dalla ototossicità da antibiotici aminoglicosidici (Basile et al., 1996) e prevengono l’eccitotossicità indotta da ischemia della coclea e da trauma acustico (Puel et al., 1994; Duan et al., 2000). Queste osservazioni però non sono state finora suffragate da studi clinici su pazienti con acufeni. Il glutammato è il maggiore neurotrasmettitore eccitatorio presente nel cervello e quasi tutte le cellule cerebrali posseggono suoi recettori specifici. La sovrastimolazione dei recettori NMDA costituisce il principale meccanismo di neuro-tossicità da Glu. Per questo motivo, gli antagonisti dei recettori NMDA sono usati come neuroprotettori nella prevenzione del danno da eccito-tossicità. In realtà però i recettori specifici per il Glu nel cervello sono più numerosi di quelli presenti nella coclea e si dividono in recettori del tipo AMPA(da GluR1 a 4),  delta, NMDA (NR1 e 2) e metabotropici (mGluR1 e 2). In particolare, nel nucleo cocleare sono presenti i recettori  AMPA GluR2-4, delta, NR 1 (abbondante), NR2 (poco) ed infine  mGluR1. Poco si sa di questi recettori, ma è ovvio che se sono presenti lungo le vie uditive qualche cosa dovranno pur fare.

I peptidi oppioidi – Abbiamo già accennato alla presenza di tutti e tre i peptidi oppioidi nelle sinapsi delle fibre efferenti cocleari.  I neurotrasmettitori oppioidi attivano rispettivamente i tre tipi di recettori specifici: il tipo μ  per le endorfine, il tipo δ per le encefaline e il tipo κ per le dinorfine. L’azione chimica più conosciuta è quella analgesica e di inibizione neurale, soprattutto quando le endorfine e le encefaline si legano ai loro rispettivi recettori  mi e delta. Tuttavia, in contrasto con tali proprietà analgesiche e inibitorie, i peptidi oppioidi, in particolare le dinorfine con i loro recettori kappa, producono neuro-eccitazione. Studi elettrofisiologici sui recettori kappa  hanno confermato questa attività eccitatoria, mentre hanno sollevato molti dubbi sulla loro azione analgesica.

L’attività eccitatoria delle dinorfine a livello post-sinaptico è il fulcro del modello biochimico, ma sembra un pò troppo pesante l’assenza nel meccanismo proposto degli altri oppioidi sia a livello cocleare, sia soprattutto a livello dei nuclei cocleari, della corteccia cerebrale e del sistema limbico, cioè di quella parte del cervello deputata alla produzione ed alla elaborazione dell’attività emozionale.

Conseguenze terapeutiche del modello

La somministrazione e.v. di Pentazocina, un farmaco agonista dei recettori k per le dinorfine, produce un innalzamento della sensibilità uditiva con un aumento dell’ampiezza del Potenziale d’Azione Composito (CAP) del nervo acustico nei cincillà (Sahley e Nodar, 1994). Al contrario, la somministrazione e.v. di fentanyl o di morfina (che attivano i recettori oppioidi di tipo mi)  non provoca nessun cambio nell’ampiezza del CAP. Quindi si può dire che le dinorfine esercitano un’azione eccitatoria a livello cocleare, al contrario degli altri oppioidi.

L’eccito-tossicità cocleare legata alla presenza del complesso dinorfine-NMDA-Glu è reversibile a seguito di somministrazione di farmaci antagonisti dei recettori NMDA (MK-801 e caroverina). Il farmaco più studiato sperimentalmente è la caroverina, un derivato della quinoxalina ad azione spasmolitica. La caroverina è stata utilizzata con un buon successo in pazienti con acufene sicuramente periferico, di tipo cocleo-sinaptico. L’effetto terapeutico, con la scomparsa dell’acufene della durata da qualche ora fino ad alcuni mesi (Denk e al., 1997,1998), è stato riportato in circa il 50 % di pazienti trattati, anche se limitato a pazienti con malattia di Meniere e con sordità improvvisa (Ehrenberger, 2006). I risultati con tali farmaci, però, sono discordanti. Infatti uno studio recente condotto su 24 pazienti con acufene idiopatico ha dimostrato che il trattamento con la  Flupirtina, un antagonista funzionale dei recettori NMDA, è risultato del tutto inefficace sulla scomparsa o la riduzione dell’acufene (L. Salembier et al, Acta Otolaryngol 126; 2006). Il protocollo prevedeva  due somministrazioni  al giorno per via orale per 3 settimane. L’unico paziente che sembrava avesse avuto un certo miglioramento ha dovuto sospendere il trattamento per l’insorgenza di amnesia e disturbi della concentrazione.

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Bibliografia:

1. Salicylate induces tinnitus through activation of cochlear NMDA receptors
2. Il modello biochimico dell'acufene
3. The use of flupirtine in treatment of tinnitus