Il modello biochimico dell`acufene

[Emiliano]

Sahley TL, Nodar RH.
Departments of Speech and hearing, Cleveland State University, Main Classroom Building, Room 431, 1899 East 22nd Street, Cleveland, OH 44115, USA. t.sahley@csuohio.edu

Subjective tinnitus may be defined as the perceptual correlate of altered spontaneous neural activity occurring in the absence of an externally evoking auditory stimulus. Tinnitus can be caused or exacerbated by one or more of five forms of stress. We propose and provide evidence supporting a model that explains, but is not limited to, peripheral (cochlear) tinnitus. In this model, naturally occurring opioid dynorphins are released from lateral efferent axons into the synaptic region beneath the cochlear inner hair cells during stressful episodes. In the presence of dynorphins, the excitatory neurotransmitter glutamate, released by inner hair cells in response to stimuli or (spontaneously) in silence, is enhanced at cochlear N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. This results in altered neural excitability and/or an altered discharge spectrum in (modiolar-oriented) type I neurons normally characterized by low rates of spontaneous discharge and relatively poor thresholds. It is also possible that chronic exposure to dynorphins leads to auditory neural excitotoxicity via the same receptor mechanism. Finally, the proposed excitatory interactions of dynorphins and glutamate at NMDA receptors need not be restricted to the auditory periphery.

PMID: 11223280 [PubMed - indexed for MEDLINE]

[LucaMI]

L'acufene soggettivo può essere definito come il correlato percettivo di un'alterata attività neuronale spontanea che ha luogo in assenza di uno stimolo uditivo generato all'esterno. L'acufene può essere causato o amplificato da una o più fra cinque forme di stress. Proponiamo e forniamo prove a supporto di un modello che spiega l'acufene periferico (cocleare), ma non è limitato ad esso. In questo modello, le dinorfine oppioidi naturalmente presenti sono rilasciate da assoni laterali afferenti nella regione sinaptica fra le cellule ciliate interne della coclea durante episodi di stress. In presenza delle dinorfine, il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, rilasciato dalle cellule ciliate interne in risposta a stimoli o (spontaneamente) nel silenzio, è amplificato [aumentato] presso i recettori cocleari NMDA (n-metil-D-aspartato). Questo risulta in una alterata eccitabilità neurale e/o in uno spettro di scarica alterato nei neuroni di tipo I, che normalmente sarebbero caratterizzati da basse frequenze di scarica e soglie di scarica relativamente deboli. E' anche possibile che l'esposizione cronica alle dinorfine porti a una eccitotossicità neuronale uditiva attraverso lo stesso meccanismo di recettori. Infine, le qui proposte interazioni fra dinorfine e glutammato nei recettori NMDA non necessariamente si limitano alla periferia uditiva.
 

[LucaMI]

Ciao,

il modello di cui parla il dott. Attanasio nel post

http://www.acufeni.net/acufeni-forum/trt-e-terapie-sonore/trt-la-versione-ufficiale-458.msg1797.html#msg1797

è forse questo:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=11223280

Forse è stato già citato nel forum, ma qualcuno riesce a recuperare non l'abstract ma il testo integrale (o comunque una versione estesa)? Io non ne ho cavato un ragno dal buco e adesso sono tremendamente curioso

PS Non sono sicuro che questo topic vada qui, ma non mi sembrava che dovesse entrare in quello della TRT; scusa Luca se ti creo lavoro extra

[Dott. Attanasio]

Ovviamente io ho il testo originale e sto preparando l'editoriale da inserire nel sito. Spero in un paio di giorni, se non mi bloccano le richieste di extra-lavoro da parte di Emiliano...(vedi open-fitting)
Dott. Attanasio

[Emiliano]

[...]
Poi però fate un passaggio patogenetico che non è stato mai assolutamente non dico dimostrato, ma nemmeno osservato: lo stress emozionale provoca la comparsa dell'acufene secondo una cascata di reazioni chimiche che porta ad un aumento di glutammato. Chi l'ha detto? [...]

Mentre questo studio (ma è lo stesso sul quale stai scrivendo l'editoriale? forse no...) parte da queste premesse:

"L'acufene può essere causato o amplificato da una o più fra cinque forme di stress."

e poi ancora:

"In questo modello, le dinorfine oppioidi naturalmente presenti sono rilasciate da assoni laterali afferenti nella regione sinaptica fra le cellule ciliate interne della coclea durante episodi di stress. In presenza delle dinorfine, il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, rilasciato dalle cellule ciliate interne in risposta a stimoli o (spontaneamente) nel silenzio, è amplificato [aumentato] presso i recettori cocleari NMDA (n-metil-D-aspartato)"

Ora però non mi uccidere, quando mi rispondi ricordati sempre che sono uno dei due autori del sito...     

Ciao,
emiliano

[Dott. Attanasio]

Si, è lo stesso articolo che hai inserito un po' di tempo fa, ma il problema è che continui a fare riferimento a supposizioni.
Confermo quanto detto: l'aumento del glutammato in relazione allo stress non è stato ancora mai osservato nè dimostrato.
Del resto se il glutammato (che è il mediatore chimico tra le cellule ciliate interne e le fibre nervose) fosse la causa dell'acufene non si capirebbe perchè ne soffrano persone che sono completamente sorde (impianti cocleari) o addirittura senza il nervo acustico (dopo resezione per tumori).
Conviene aspettare l'editoriale.
Dott. Attanasio

[Emiliano]

Ottimo. Un pò di chiarezza su questo fronte era proprio quello che ci serviva. Ti rispondo prima dell'editoriale solo per chiederti il favore (se puoi, o magari in un'altra occasione) di approfondire, nel tuo articolo, anche il discorso "glutammato".

Ci stiamo facendo tante illusioni sull'AM-101 e (da poco) sulla nuova molecola della MERZ, quando alla fine scopriamo che probabilmente sono tutte chiacchiere...

Ciao e grazie ancora.
emiliano

[Emiliano]

Poi mi chiarii con il dottore in privato, su quanto discusso in questo thread e devo dire che c'è un piccolo fraintendimento.

Il modello di Cleveland si riferisce agli effetti nella parte periferica dell'orecchio (orecchio interno) non al SNC. Questo vuol dire che il discorso "stress -> aumento di glutammato" non solo nello studio è ipotizzato (e non dimostrato) ma si riferisce all'aumento del glutammato nell'orecchio e non nel sistema nervoso centrale. Da qui la frase di Attanasio:

Del resto se il glutammato (che è il mediatore chimico tra le cellule ciliate interne e le fibre nervose) fosse la causa dell'acufene non si capirebbe perchè ne soffrano persone che sono completamente sorde (impianti cocleari) o addirittura senza il nervo acustico (dopo resezione per tumori).

Ovvio, se il colpevole dell'acufene è l'eccesso di glutammato nell'orecchio interno e l'acufene lo percepisce anche chi non ha il nervo acustico (mezzo attraverso il quale il trasmettitore glutammato risalirebbe) il discorso non quadra. Pertanto, rimanendo sempre sul "periferico" non avrebbe neanche senso la famosa caroverina iniettata direttamente nell'orecchio.

Rimane però intatto e non scalfito il fatto che l'eccitotossicità del glutammato nel SNC può essere causa di acufeni.

Spero di esser stato il meno confusionario possibile.

e.

[Emiliano]

Devo dire che quest'ultimo editoriale del nostro caro dottore, è un pochino più difficile da capire, ma è veramente interessante.

Ci chiarisce un pochino le idee su diverse questioni da noi affrontate nel passato, da ignoranti in materia quali eravamo (e siamo. :)

Attenzione però a non fare il mio stesso errore: in questo editoriale si parla di glutammato e dei suoi recettori, ma sempre nella coclea, non ne SNC. Questo fa la differenza, ad esempio, tra gli esperimenti del Dott. Ehrenberger da sempre fissato nell'introdurre la caroverina localmente in una operazione transtimpanica (per arrivare alla coclea) con, ad esempio, l'AM-101 o Neramexane che dovrebbero agire direttamente sul SNC.

Dott. Attanasio, ho detto la mia ennesima cazzata? :)

un abbraccio,
emiliano

[Marino]

A me risulta che AM-101 invece abbia "la pretesa" di fare effetto a livello periferico transtimpanico.

Dal sito della Auris Medical : "AM-101 is a small molecule that selectively blocks NMDA receptors in the cochlea. Based on research conducted at the INSERM Institute for Neurosciences of Montpellier, France, NMDA receptors can provoke aberrant activity of the auditory nerve which is perceived as tinnitus......"

Il brutto di questa storia infinita è che ancora non si riesce a capire se la cura deve andare a livello periferico o a livello centrale... un po' quello che ci si diceva con LucaMI, certo se il farmaco fosse disponibile oggi qui basterebbe provarlo e vedere se ha effetto su chi etc. per ora non possiamo che giocare con le parole con i se e con i ma.

Però l'articolo di Attanasio come sempre mi spiazza e mi rimescola le carte in mano, se un danno cocleare c'è stato, l'acufene va curato a livello cocleare o centrale ? e soprattutto a livello centrale o periferico con acufene cronico ?

Dottore ma sti acufeni come e dove si curano ? 

Oppure facciamo ciò che sensatamente dice LucaMI : si fa in modo SERIO la TRT che se ne frega di che tipo di acufene hai, tanto, come la mindifulness, agisce a tutt'altri livelli.

m.

[Luca]

in effetti l'articolo è impegnativo.. mi vedo già il nostro doc che mentre lo scriveva pensava "avete voluto la bicicletta?? ora pedalate!!" 

come ci fa notare marino l'am-101 dovrebbe agire a livello periferico (o locale); difatti anche il buon mayer confermava l'utilizzo della via intratimpanica
http://www.acufeni.net/acufeni-forum/neurofarmaci/thomas-mayer-della-aurismedical-parla-dell-am-101-16.msg1397.html#msg1397

il neraxame invece dovrebbe agire, come dice emiliano, sul snc.

quello che hanno in comune è che sono entrambe degli antagonisti del recettore NMDA (N-methyl-D-aspartate).

marino, i vari studi indicano che il problema, solitamente generato in periferia/orecchio, diventa poi un problema centrale/snc.

ma anche quando ormai ha interessato il snc nessuno mi pare possa affermare che il danno periferico non possa continuare ad alimentare l'innesco (vedi metafora microfono /altoparlante di lucaMI durante il vostro appassionato carteggio)

direi che in attesa della pillola magica, si debba provare ad agire su tutti e tre i livelli.

[Emiliano]

Si, mi ero confuso. L'AM101 è locale anche lui, ma a questo punto sorge spontanea una domanda che rivolgo all'autore dell'ultimo editoriale!

Io credevo che l'eccitotossicità del glutammato creasse un danno sul SNC, non nella coclea. Corretto? Dimmelo perchè altrimenti cancello/modifico un articolo che scrissi tanto tempo fa...

ciao,
e.

[Marino]

Cavoli Emiliano io ho sempre pensato il contrario e cioè che l'eccitotossicità del glutammato fosse proprio e solo all'interno della coclea perchè se fosse a livello di SNC saremo tutti malati di parkinson ( http://www.parkinson.it/archivio_sel.php?n=614&m=10&y=2003 ), e proprio perchè all'interno della coclea è impresa ardua sperare che vi sia qualche tipo di guarigione usando farmaci per uso orale (poco o forse nulla arriverebbe alla coclea) quindi ecco perchè l'uso di farmaci tarstimpanici.

Si si si, si urge chiarimento, sempre che al Doc gli ridiano il computer! Emiliano di che vada a comprarsi un mac !!!!!! (a Roma avete pure lo store più bello d'europa!!) 

m.

[Emiliano]

Infatti nell'articolo che avevo scritto (da me ma con fonti serie alla mano) dicevo:

"L'Excitotoxicity viene coinvolta in un numero di forme acute e/o degenerative di neuropatologia come l'epilessia, l'Alzheimer, il morbo di Parkinson, la perdita dell'udito e l'acufene."

Da qui la mia convinzione, probabilmente errata. Cosa ne pensa LucaMI?

Per Attanasio devo ancora convincere la Siemens a riprendersi il suo laptop. Anche io ora prenderei una mela... ma devo aspettare che si rompa quello attuale...

un abbraccio,
emiliano

[LucaMI]

Emiliano, penso che tu abbia ragione; e sono gli stessi autori a dirlo: l'abstract che avevamo originariamente riportato qui:

http://www.acufeni.net/acufeni-forum/ricerche-e-novita-dal-mondo-scientifico/modello-biochimico-di-cleveland-410.0.html

si conclude con "Finally, the proposed excitatory interactions of dynorphins and glutamate at NMDA receptors need not be restricted to the auditory periphery. (Infine, le qui proposte interazioni fra dinorfine e glutammato nei recettori NMDA non necessariamente si limitano alla periferia uditiva.)"