L'articolo è stato pubblicato su una rivista molto autorevole, con un impact factor di 13,260. Gli Autori ipotizzano un modello neuro-fisiologico di riorganizzazione del sistema nervoso centrale dopo una lesione del sistema uditivo, partendo dal considerare quella che ad oggi è la teoria di origine centrale dell’acufene cronico più seguita,  la teoria del re-mapping, cioè la riorganizzazione plastica della corteccia cerebrale uditiva successiva alla deafferentazione periferica. Secondo l'ipotesi del re-mapping il processo di riorganizzazione inizierebbe con la perdita di cellule ciliate cocleari e quindi con una ipoacusia di tipo neurosensoriale. Quando la lesione cocleare causa una ipoacusia alle frequenze corrispondenti al trauma, le frequenze vicine, ancora  funzionanti, verrebbero amplificate a seguito  di un meccanismo di espansione della loro rappresentazione centrale verso le regioni  frequenziali lesionate. I risultati preliminari che provengono dalla PET effettuata in soggetti con acufene e da studi sul modello animale confermano che le regioni frequenzial i adiacenti all'area lesionata invadono gli spazi vacanti e diventano over-rappresentate rispetto alle altre regioni frequenziali. Inoltre le frequenze che sono ai margini dell'area lesionata perderebbero l'inibizione corticale proveniente dalla regione de-afferentata.

In sintesi, la riorganizzazione delle vie uditive centrali successive ad una ipoacusia neurosensoriale provocherebbe modifiche sia a livello corticale che a livello talamico e questo meccanismo sembra essere  un prerequisito necessario alla genesi dell’ acufene cronico. Tale meccanismo, però, non sembra essere in grado di spiegare tutti i differenti tipi di acufene che vengono riferiti dai pazienti. E’ noto, infatti, per esempio, come alcuni acufeni  vengano peggiorati dalla esposizione al rumore, altri invece ne vengano ridotti; l’acufene è riferito talvolta da soggetti  che hanno una apparente normalità della funzione uditiva (anche se questo dovrebbe essere determinato da esami audiologici che non si limitino alle classiche frequenze fino a 8000 Hz); infine, la maggior parte di pazienti con acufene hanno una ipoacusia neurosensoriale, ma non tutte le persone con ipoacusia neurosensoriale sviluppano acufene.

Allora: se la riorganizzazione della corteccia uditiva sembra necessaria per la genesi dell'acufene è tuttavia evidente che essa non può essere l'unica causa sufficiente; questo per due ragioni:

1. se l'ipoacusia provoca una riorganizzazione uditiva centrale che a sua volta causa la percezione dell’acufene, perché solo in un numero limitato di pazienti con ipoacusia neurosensoriale viene percepito un acufene e non in tutti coloro che presentano una ipoacusia neurosensoriale?
   

2. la possibile modulazione dell’ acufene da parte di fattori non uditivi ; infatti nei casi di acufene somatico esso viene modulato dai movimenti degli occhi o del collo o della mandibola. Significativi cambi nell'intensità dell’acufene vengono riferiti inoltre in periodi  di particolare stress o di insonnia. Un numero significativo di pazienti riferisce acufeni intermittenti, cioè la sensazione di completa scomparsa del sintomo per giorni o anche per settimane, che poi ritorna improvvisamente alla sua piena intensità.

Sembra quindi , in aggiunta certamente alle modificazioni organiche che occorrono nelle vie uditive, che debba esistere uno switch in qualche parte del cervello che possa accendere o spegnere la sensazione dell’ acufene. Detto in termini neurofisiologici, questo switch viene indicato come meccanismo inibitorio a cancello.


Considerazioni anatomo-fisiologiche

In pazienti con acufene cronico è stata dimostrata una riduzione di volume dell’area sub-callosa, cioè di quell’area cerebrale formata dall’area pre-frontale mediale, dall’area orbito-frontale e dall’area cingulata anteriore. L’area sub-callosa rappresenta il principale sito di connessione tra il sistema affettivo limbico e quello percettivo talamo-corticale. L’attivazione dell’area sub-callosa è secondaria alla percezione di suoni sgradevoli ed è modulata dalla percezione o anche solo dall’attesa di sensazioni dolorose. Livelli anormali di attività dell’area sub-callosa sono stati osservati anche in soggetti con disordini di tipo depressivo.
L’area sub-callosa, nella sua porzione posteriore, contrae uno stretto rapporto fisiologico con il Nucleo Accumbens (NAc) e indirettamente con la sua rete associativa neurale situata nella corteccia pre-frontale ventro-mediale (vmPFC). Sia il NAc che la vmPFC contengono tra gli atri, anche neuroni che utilizzano come mediatore delle loro connessioni sinaptiche la serotonina e perciò vengono chiamati neuroni serotonergici. Il NAc contrae rapporti con l’amigdala, che sappiamo essere uno dei componenti del sistema limbico, deputato alla gestione delle emozioni,  e con il Nucleo del Rafe, che è invece implicato nella regolazione del sonno.

Gli assoni serotonergici provenienti dal Nucleo del Rafe, dal NAc e dalla vmPFC innervano, tra gli altri, il Nucleo Reticolare del Talamo (TRN). La serotonina di tali assoni eccita i neuroni del TRN che a loro volta esercitano una potente azione inibitoria sulle cellule sensoriali del relay talamico e, in maniera specifica, su quelle cellule che si trovano in uno stato di eccitazione (cioè iper-polarizzate), come sono proprio quelle che trasportano le informazioni sensoriali dalle area vicine a quelle che hanno subito un danno periferico. Studi recenti hanno confermato che il TRN eserciterebbe una potente azione inibitoria con un’alta specificità frequenziale sui neuroni del nucleo genicolato mediale (MGN), che trasporta l’informazione sonora alla corteccia cerebrale.


La teoria di Rauschecker

I neuroni serotonergici dell’area sub-callosa, attraverso l’eccitazione del TRN, regolerebbero la trasmissione degli stimoli uditivi sgradevoli provenienti dal sistema uditivo periferico (coclea) e dal tronco encefalico verso la corteccia uditiva mediante un’azione di filtro o ‘cancello’ a livello del talamo e in particolare del MGN. Se il sistema NAc-TRN funziona, la percezione di suoni sgradevoli persistenti (es. l’acufene) viene bloccata e non riesce a raggiungere le aree corticali uditive.
Se la corteccia non viene attivata, la percezione cosciente del suono viene impedita. Se invece per qualche ragione è presente una disfunzione dell’area sub-callosa serotonergica e il ‘cancello’ a livello talamico resta aperto l’acufene raggiunge la corteccia cerebrale e attiva quei meccanismi di riorganizzazione della corteccia uditiva che determinano l’acufene cronico.
Una delle principali fonti di serotonina per il NAc è il Nucleo del Rafe; una sua disfunzione porterebbe quindi non solo ad una incapacità di ‘chiudere il cancello talamico’, ma anche ai ben noti disturbi del sonno presenti nei pazienti con acufene.

 



Possibili cause di disfunzione del meccanismo di cancellazione dell’acufene

1. Esaurimento metabolico del NAc che nel tentativo di compensare la presenza dell’acufene esercita una prolungata azione inibitoria sul talamo (meccanismo di eccito-tossicità).

2. Presenza di una individuale vulnerabilità dell’area sub-callosa, forse per una carenza di produzione e/o di azione della serotonina che porterebbe i pazienti affetti da acufene ad essere più suscettibili anche a disordini depressivi o di percezione di dolore cronico. Disfunzioni genetiche, problemi di differenziazione, insulti ambientali potrebbero agire in sinergia.

Commenti

Il ruolo ‘reattivo’ del sistema limbico (amigdala, ippocampo e ipotalamo) teorizzato da Jastreboff ne esce fortemente ridimensionato. Non si tratta infatti solo di una iperattività in risposta alla lesione cocleare e quindi suscettibile di una terapia di riabituazione (TRT), ma di un’azione attiva di soppressione, di cancellazione dell’acufene esercitata in parte dal sistema limbico (amigdala), ma soprattutto dal sistema pre-limbico (area sub-callosa e TRN).

E’ indubbio che la teoria del meccanismo di cancellazione dell’acufene di Rauschecker spiegherebbe molte caratteristiche tipiche riferite dai pazienti affetti da acufeni:

1. La temporanea esperienza di acufene, pur essendo comune pressoché a tutti gli uomini, solo in una minima percentuale di soggetti diventa un sintomo cronico. Infatti si attiverebbe rapidamente il sistema di cancellazione e la percezione cosciente dell’acufene verrebbe soppressa. Questo stesso meccanismo, quando ben funzionante, impedirebbe la percezione degli acufeni in gran parte dei pazienti con ipoacusia neurosensoriale.

2. L’acufene di tipo intermittente o addirittura periodico sarebbe determinato proprio dalla fluttuazione dei livelli di serotonina nell’area sub-callosa.

3. L’iperacusia, la misofonia, la riduzione della fase REM e lo stato depressivo sarebbero tutti sintomi riconducibili all’ alterazione dei livelli di serotonina, in particolare a livello del nucleo del rafe, che regola il ritmo del sonno e costituisce la principale fonte di serotonina all’area sub-callosa.

4. Il ruolo centrale dei neuroni GABAergici del nucleo reticolare talamico (TRN) nell’inibizione delle vie talamo-corticali giustificherebbe l’osservazione della positiva azione terapeutica del pre-gabalin (Lyrica).

A mio avviso, però, ci sono alcune considerazioni che non trovano ancora una adeguata risposta:

1. Quasi mai la terapia con inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI, gli antidepressivi più usati) agisce in maniera significativa sulla risoluzione dell’acufene, se non in soggetti fortemente depressi. E’ stata inoltre più volte osservata addirittura un’azione tinnitogena da parte di tali antidepressivi.

2. Secondo la teoria di Rauschecker se l’azione di inibizione svolta dal sistema NAc –TRN non funziona, l’acufene attiverebbe il rimodellamento plastico delle vie uditive principali e associative e diventerebbe cronico. Questo però non spiegherebbe i casi di acufene cronico che si risolvono positivamente.

3. E’ esperienza comune che un’azione di enorme aiuto nelle prime settimane di percezione dell’acufene è svolta dagli ansiolitici piuttosto che dagli antidepressivi e questo sarebbe più correlato ad una disfunzione del sistema limbico dopaminergico piuttosto che dell’area sub-callosa serotonergica. E’ una limitazione che gli stessi Autori riconoscono quando ipotizzano un ruolo terapeutico sinergico di farmaci capaci di agire non solo sulla serotonina, ma anche sulla dopamina, il mediatore chimico del sistema limbico.

4. La gravità della lesione cocleare agisce in maniera molto significativa sulla percezione dell’acufene. In caso di ipoacusia improvvisa, per es.,  l’acufene segue in maniera quasi speculare l’andamento della funzione uditiva: se l’udito migliora, anche l’acufene scompare. Anche nei casi di acufeni da idrope il sistema di cancellazione non sarebbe capace di agire sulla percezione: quando la pressione cocleare aumenta l’acufene appare, per poi scomparire nei periodi di benessere cocleare.  Ci sono infine molti casi in cui dopo un lungo periodo di cancellazione della percezione cerebrale si assiste ad una improvvisa ripresa legata ad un peggioramento anche lieve della funzione uditiva, magari solo su una frequenza. Perché il sistema in questi casi si esaurisce così istantaneamente? Gli stessi Autori riconoscono un ruolo importante al tipo e alla gravità della lesione a livello periferico e auspicano un positivo contributo dalla sperimentazione sui farmaci antagonisti dei recettori NMDA.